Vaiheen III tiedot Kiinan uudesta oraalisesta kruunulääkkeestä NEJM:ssä osoittavat, että teho ei ole huonompi kuin Paxlovid

NEJM julkaisi varhain 29. joulukuuta verkossa uuden kliinisen vaiheen III tutkimuksen uudesta kiinalaisesta koronaviruksesta VV116. Tulokset osoittivat, että VV116 ei ollut huonompi kuin Paxlovid (nematoviiri/ritonaviiri) kliinisen toipumisen keston suhteen ja että sillä oli vähemmän haittavaikutuksia.

Kuvan lähde: NEJM

Mediaani toipumisaika 4 päivää, haittatapahtumien määrä 67,4 %

VV116 on suun kautta otettava nukleosidilääke uuden koronaviruksen (SARS-CoV-2) torjuntaan, joka on kehitetty yhteistyössä Junsitin ja Wang Shan Wang Shuin kanssa, ja se on RdRp:n estäjä yhdessä Gileadin remdesivirin, Merck Sharp & Dohmen molnupiravirin ja Real Biologicsin azelvudiinin kanssa.

Vuonna 2021 VV116:n vaiheen II kliininen tutkimus valmistui Uzbekistanissa. Tutkimuksen tulokset osoittivat, että VV116-ryhmä pystyi paremmin parantamaan kliinisiä oireita ja vähentämään merkittävästi riskiä etenemisestä kriittiseen muotoon ja kuolemaan verrattuna kontrolliryhmään. Tämän kokeen positiivisten tulosten perusteella VV116 on hyväksytty Uzbekistanissa keskivaikeasta tai vaikeasta COVID-19-potilaiden hoitoon, ja siitä on tullut ensimmäinen uusi suun kautta otettava sepelvaltimolääke, joka on hyväksytty markkinointiin ulkomailla Kiinassa [1].

Tämä vaiheen III kliininen tutkimus[2] (NCT05341609), jota johtivat professori Zhao Ren Shanghai Ruijin -sairaalasta, professori Gaoyuan Shanghai Renji -sairaalasta ja akateemikko Ning Guang Shanghai Ruijinin sairaalasta, saatiin päätökseen Omicron-variantin aiheuttaman epidemian aikana ( B.1.1.529) maaliskuusta toukokuuhun Shanghaissa, jotta voidaan arvioida tuotteen tehoa ja turvallisuutta. VV116 vs. Paxlovid lievää tai kohtalaista COVID-19-potilaiden varhaiseen hoitoon. Tavoitteena oli arvioida VV116:n tehoa ja turvallisuutta verrattuna Paxlovidiin lievää tai kohtalaista COVID-19-potilaiden varhaisessa hoidossa.

Kuvan lähde: Viite 2

Monikeskus, tarkkailijasokkoutettu, satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus, jossa oli 822 aikuista Covid-19-potilasta, joilla oli korkea etenemisriski ja joilla oli lieviä tai kohtalaisia ​​oireita, suoritettiin 4.4.-2.5.2022, jotta arvioitiin seitsemän Shanghain sairaalan osallistujien kelpoisuutta. Kiina. Lopulta 771 osallistujaa sai joko VV116:ta (384, 600 mg 12 tunnin välein päivänä 1 ja 300 mg 12 tunnin välein päivinä 2–5) tai Paxovidia (387, 300 mg nimatuviiria + 100 mg ritonaviiria 12 tunnin välein 5 päivän ajan) suun kautta otettava lääke.

Tämän kliinisen tutkimuksen tulokset osoittivat, että varhainen hoito VV116:lla lievän tai keskivaikean COVID-19:n hoidossa saavutti ensisijaisen päätepisteen (aika kestävään kliiniseen toipumiseen), joka oli ennustettu kliinisen protokollan mukaan: mediaaniaika kliiniseen toipumiseen oli 4 päivää VV116-ryhmässä ja 5 päivää. päivää Paxlovid-ryhmässä (riskisuhde, 1,17; 95 % CI, 1,02 - 1,36; alaraja > 0,8).

Kliinisen toipumisajan ylläpitäminen

Ensisijaiset ja toissijaiset tehokkuuden päätetapahtumat (kattava populaation analyysi)

Kuvan lähde: Viite 2

Turvallisuuden osalta VV116:ta saaneet osallistujat ilmoittivat vähemmän haittatapahtumia (67,4 %) kuin Paxlovidia saaneet (77,3 %) 28 päivän seurannan aikana, ja asteen 3/4 haittatapahtumien ilmaantuvuus oli pienempi VV116:lla (2,6 %). ) kuin Paxlovidilla (5,7 %).

Haitalliset tapahtumat (turvalliset ihmiset)

Kuvan lähde: Viite 2

Erimielisyyksiä ja kysymyksiä

Juniper paljasti 23. toukokuuta 2022, että vaiheen III kliininen rekisteröintitutkimus VV116:sta verrattuna PAXLOVIDiin lievän tai keskivaikean COVID-19:n varhaisessa hoidossa (NCT05341609) saavutti ensisijaisen tutkimuksen päätepisteensä.

Kuvan lähde: Viite 1

Aikana, jolloin tutkimuksesta puuttui yksityiskohtia, vaiheen III tutkimukseen liittyvä kiista oli kaksijakoinen: ensinnäkin se oli yksisokkotutkimus, ja lumelääkekontrollin puuttuessa pelättiin, että sitä olisi vaikea arvioida. huume täysin objektiivisesti; toiseksi kliinisistä päätepisteistä oli kysymyksiä.

Juniperin kliiniset osallistumiskriteerit ovat (i) positiiviset tulokset uudesta kruunutestistä, (ii) yksi tai useampi lievä tai kohtalainen COVID-19-oire ja (iii) potilaat, joilla on suuri riski saada vakava COVID-19, mukaan lukien kuolema. Ainoa ensisijainen kliininen päätetapahtuma on kuitenkin "aika jatkuvaan kliiniseen toipumiseen".

Juuri ennen ilmoitusta, 14. toukokuuta, Juniper oli tarkistanut kliinisiä päätepisteitä poistamalla yhden kliinisistä ensisijaisista päätepisteistä, "konversioiden osuuden vakavaksi sairaudeksi tai kuolemaksi" [3].

Kuvan lähde: Viite 1

Näitä kahta pääkiistakohtaa käsiteltiin myös erityisesti julkaistussa tutkimuksessa.

Omicronin äkillisen taudinpurkauksen vuoksi Paxlovidille tarkoitettujen lumetablettien tuotantoa ei ollut saatu päätökseen ennen tutkimuksen alkamista, minkä vuoksi tutkijat eivät voineet suorittaa tätä koetta käyttämällä kaksoissokkoutettua, kaksoissokkomallia. Mitä tulee kliinisen tutkimuksen yksisokkouteen, Juniper sanoi, että protokolla tehtiin kommunikoinnin jälkeen sääntelyviranomaisten kanssa ja että yksisokkosuunnitelma tarkoittaa, että tutkija (mukaan lukien tutkimuksen päätepisteen arvioija) tai toimeksiantaja ei tiedä. tietyn terapeuttisen lääkkeen allokaatio, kunnes lopullinen tietokanta lukitaan tutkimuksen lopussa.

Loppuanalyysiin mennessä kukaan tutkimukseen osallistuneista ei ollut kokenut kuolemaa tai etenemistä vakavaksi Covid-19-tapahtumaksi, joten ei voida tehdä johtopäätöksiä VV116:n tehosta estää eteneminen vakavaksi tai kriittiseksi Covid-19:ksi. tai kuolema. Tiedot osoittivat, että arvioitu mediaaniaika satunnaistamisesta Covid-19:ään liittyvien kohdeoireiden jatkuvaan taantumiseen oli 7 päivää (95 % CI, 7-8) molemmissa ryhmissä (riskisuhde, 1,06; 95 % CI, 0,91-1,22). [2]. Ei ole vaikea selittää, miksi ensisijainen päätetapahtuma, joka oli "muuttuminen vakavaksi sairaudeksi tai kuolemaksi", joka alun perin asetettiin ennen tutkimuksen päättymistä, poistettiin.

Emerging Microbes & Infections -lehti julkaisi 18. toukokuuta 2022 tulokset VV116:n ensimmäisestä kliinisestä tutkimuksesta potilailla, joilla oli Omicron-variantti [4]. Tämä on avoin, prospektiivinen kohorttitutkimus, johon osallistui 136 vahvistettua sairaalapotilasta.

Tutkimuksen tiedot osoittivat, että Omicron-infektiota sairastavilla potilailla, jotka käyttivät VV116:ta 5 päivän sisällä ensimmäisestä positiivisesta nukleiinihappotestistään, nukleiinihapporegressio oli 8,56 päivää, mikä on vähemmän kuin kontrolliryhmän 11,13 päivää. VV116:n antaminen oireellisille potilaille tämän tutkimuksen aikana (2-10 päivää ensimmäisestä positiivisesta nukleiinihappotestistä) lyhensi nukleiinihapon regressioon kuluvaa aikaa kaikilla potilailla. Lääketurvallisuuden kannalta VV116-hoitoryhmässä ei havaittu vakavia haittavaikutuksia.

Kuvan lähde: Viite 4

VV116:lla on meneillään kolme kliinistä tutkimusta, joista kaksi on vaiheen III tutkimuksia lievästä tai kohtalaisesta COVID-19:stä (NCT05242042, NCT05582629). Toinen kohtalaisen tai vaikean COVID-19:n tutkimus on kansainvälinen monikeskustutkimus, satunnaistettu kaksoissokkoutettu vaiheen III kliininen tutkimus (NCT05279235), jonka tarkoituksena on arvioida VV116:n tehoa ja turvallisuutta verrattuna standardihoitoon. Juniperin ilmoituksen mukaan ensimmäinen potilas otettiin mukaan ja annosteltiin maaliskuussa 2022.

Kuvan lähde: clinicaltrials.gov

Referenssit:

[1]Junshi Biotech: Ilmoitus vaiheen III rekisteröidyn kliinisen VV116:n ja PAXLOVIDin tutkimuksen pääpäätepisteestä lievän tai keskivaikean COVID-19:n varhaisessa hoidossa

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Ensi Ma, Jingwen Ai , Yi Zhang, Jianming Zheng, Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) Omicron-infektioprofiili ja rokotustila 1881 maksansiirron saajan keskuudessa: monikeskusinen retrospektiivinen kohortti. Emerging Microbes & Infections 11:1, sivut 2636-2644.