Vaiheen III tiedot Kiinan uuden suun kautta annettavan lääkkeen NEJM: ssä osoittavat tehokkuutta, joka ei ole huonompi kuin Paxlovid

29. joulukuuta varhaisina aikoina NEJM julkaisi verkossa uuden kliinisen vaiheen III tutkimuksen uudesta kiinalaisesta Coronavirus VV116: sta. Tulokset osoittivat, että VV116 ei ollut huonompi kuin Paxlovid (nematoviiri/ritonaviiri) kliinisen palautumisen keston suhteen ja niillä oli vähemmän haittavaikutuksia.

Kuvan lähde ： NEJM

Mediaanin palautumisaika 4 päivää, haittavaikutustapahtuma 67,4%

VV116 on oraalinen nukleosidi-uusi coronavirus (SARS-COV-2) -lääke, joka on kehitetty yhteistyössä Junsitin ja Wang Shan Wang Shuin kanssa, ja se on RDRP-estäjän kanssa yhdessä Gileadin remdesivirin, Merck Sharp & Dohmen molnupiravirin ja Real Biologicsin azelvuinin kanssa.

Vuonna 2021 VV116: n vaiheen II kliininen tutkimus saatiin päätökseen Uzbekistanissa. Tutkimuksen tulokset osoittivat, että VV116 -ryhmä voisi parantaa paremmin kliinisiä oireita ja vähentää merkittävästi etenemisriskiä kriittiseen muotoon ja kuolemaan verrattuna kontrolliryhmään. Tämän tutkimuksen positiivisten tulosten perusteella VV116 on hyväksytty Uzbekistanissa potilaiden hoitoon, joilla on kohtalainen tai vaikea COVID-19, ja siitä on tullut ensimmäinen uusi suullinen sepelvaltimo lääke, joka on hyväksytty ulkomaille markkinointiin Kiinassa [1].

Tämä vaiheen III kliininen tutkimus [2] (NCT05341609), Shanghai Ruijinin sairaalan professori Zhao Ren, Shanghai Renjin sairaalan professori Gaoyuan ja Shanghai Ruijinin sairaalan akateemikko Ning Guang (B.1.529) SHANGHAI: N AIKAISESSA. ja VV116: n turvallisuus paxlovidiin potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen COVID-19, varhaisessa vaiheessa. Tavoitteena oli arvioida VV116: n tehokkuutta ja turvallisuutta paxlovidiin potilaiden varhaisessa hoidossa, joilla on lievä tai kohtalainen COVID-19.

Kuvan lähde: Viite 2

Monikeskuksen, tarkkailijan sokaiset, satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus 822 aikuista COVID-19-potilasta, joilla oli suuri etenemisriski ja lievä tai kohtalainen oire, suoritettiin 4. huhtikuuta-2. toukokuuta 2022 arvioimaan osallistujien kelpoisuutta Shanghaissa, Kiinassa sijaitsevan Shanghaiin. Viime kädessä 771 osallistujaa sai joko VV116: n (384, 600 mg 12 tunnin välein päivässä 1 ja 300 mg 12 tunnin välein päivinä 2-5) tai Paxovid (387, 300 mg niMatuvir + 100 mg ritonaviiria 12 tunnin välein 5 päivän ajan) suun kautta.

Tämän kliinisen tutkimuksen tulokset osoittivat, että varhainen hoito VV116: lla lievästä tai kohtalaisesta COVID-19: lle täyttivät ensisijaisen päätepisteen (aika kestävään kliiniseen palautumiseen) kliinisen protokollan ennustama: mediaani-aika kliiniseen palautumiseen oli 4 päivää VV116-ryhmässä ja 5 päivää Paxlovid-ryhmässä (vaarasuhde, 1,17; 95% CI, 1,02-1,36;

Kliinisen palautumisajan ylläpitäminen

Ensisijainen ja toissijainen tehokkuus päätepisteet (kattava populaation analyysi)

Kuvan lähde: Viite 2

Turvallisuuden kannalta VV116: n saaneet osallistujat ilmoittivat vähemmän haittavaikutuksia (67,4%) kuin paxlovidia (77,3%) 28 päivän seurannassa, ja luokan 3/4 haittavaikutukset olivat alhaisemmat VV116: lle (2,6%) kuin Paxlovidille (5,7%).

Haittavaikutukset (turvalliset ihmiset)

Kuvan lähde: Viite 2

Kiistat ja kysymykset

Juniper ilmoitti 23. toukokuuta 2022, että VV116: n vaiheen III rekisteröinnin kliininen tutkimus verrattuna paxlovidiin lievän tai kohtalaisen COVID-19: n (NCT05341609) varhaisessa hoidossa täyttivät ensisijaisen tutkimuksen päätepisteen.

Kuvan lähde: Viite 1

Aikana, jolloin tutkimuksen yksityiskohdat puuttuivat, vaiheen III tutkimusta ympäröivä kiista oli kaksi: ensinnäkin se oli yksisokeinen tutkimus ja lumelääkekontrollin puuttuessa pelättiin, että lääkkeen arviointi on vaikea arvioida täysin objektiivisesti; Toiseksi kliinisistä päätepisteistä oli kysymyksiä.

Juniperin kliiniset sisällyttämiskriteerit ovat (I) positiivisia tuloksia uudelle kruunutestille, (ii) yksi tai useampi lievä tai kohtalainen COVID-19-oire ja (III) potilaat, joilla on suuri vakava COVID-19-riski, mukaan lukien kuolema. Ainoa ensisijainen kliininen päätepiste on kuitenkin 'aika ylläpitämään kliinistä palautumista'.

Juuri ennen ilmoitusta, 14. toukokuuta, Juniper oli tarkistanut kliinisiä päätepisteitä poistamalla yksi kliinisistä ensisijaisista päätepisteistä, ”vakavan sairauden tai kuoleman muuntamisen osuus” [3].

Kuvan lähde: Viite 1

Näitä kahta pääpistettä käsiteltiin myös erityisesti julkaistussa tutkimuksessa.

Omicronin äkillisen puhkeamisen vuoksi plasebotablettien tuotantoa Paxlovidille ei ollut saatu päätökseen ennen tutkimuksen alkamista, ja siksi tutkijat eivät pystyneet suorittamaan tätä tutkimusta kaksoissokkoutetulla, kaksoissuunnittelulla. Mitä tulee kliinisen tutkimuksen yksisokeisiin näkökohtiin, Juniper kertoi, että protokolla suoritettiin kommunikoinnin jälkeen sääntelyviranomaisten kanssa ja että yksisuuntainen suunnittelu ei tarkoita, että tutkija (mukaan lukien tutkimuksen päätepisteen arvioija) eikä sponsori tiedä erityistä terapeuttisen lääkkeen jakamista, kunnes lopullinen tietokanta on lukittu tutkimuksen lopussa.

Lopullisen analyysin ajankohtana yksikään oikeudenkäynnin osallistujista ei ollut kokenut kuolemaa tai etenemistä vakavaan COVID-19-tapahtumaan, joten VV116: n tehokkuudesta ei voida tehdä johtopäätöksiä etenemisen estämiseksi vakavaan tai kriittiseen COVID-19: een tai kuoleman estämiseen. Tiedot osoittivat, että arvioitu mediaani-aika satunnaistamisesta COVID-19: een liittyvien kohteen oireiden jatkuvaan regressioon oli 7 päivää (95% CI, 7-8) molemmissa ryhmissä (vaarasuhde, 1,06; 95% CI, 0,91-1,22) [2]. Ei ole vaikea selittää, miksi "vakavan sairauden tai kuoleman muuntamisaste", joka alun perin asetettiin ennen tutkimuksen päättymistä, ensisijainen päätepiste poistettiin.

Emerging Microbes & Infektions julkaisi 18. toukokuuta 2022 ensimmäisen VV116: n kliinisen tutkimuksen tulokset potilailla, jotka olivat tartunnan saaneet Omicron -variantilla [4], avoimen, mahdollisen kohorttitutkimuksen kanssa 136 vahvistetulla potilaalla.

Tutkimuksen tiedot osoittivat, että potilailla, joilla oli Omicron -infektiota, jotka käyttivät VV116: ta 5 päivän kuluessa ensimmäisestä positiivisesta nukleiinihappotestistään, oli aika nukleiinihappon regressioon 8,56 päivää, vähemmän kuin 11,13 päivää kontrolliryhmässä. VV116: n antaminen oireellisille potilaille tämän tutkimuksen aikataulussa (2-10 päivää ensimmäistä positiivista nukleiinihappotestiä) vähensi aikaa nukleiinihappon regressioon kaikilla potilailla. Lääketurvallisuuden kannalta VV116 -hoitoryhmässä ei havaittu vakavia haittavaikutuksia.

Kuvan lähde: Viite 4

VV116: lla on kolme meneillään olevaa kliinistä tutkimusta, joista kaksi on vaiheen III tutkimuksia lievästä tai kohtalaisesta COVID-19: stä (NCT05242042, NCT05582629). Toinen kohtalaisen tai vaikean COVID-19: n tutkimus on kansainvälinen monikeskus, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu vaiheen III kliininen tutkimus (NCT05279235) VV116: n tehokkuuden ja turvallisuuden arvioimiseksi verrattuna tavanomaiseen hoitoon. Juniperin ilmoituksen mukaan ensimmäinen potilas ilmoittautui ja annettiin maaliskuussa 2022.

Kuvan lähde: ClinicalTrials.gov

Viitteet ：

[1] Junshi Biotech: Ilmoitus VV116: n vaiheen III rekisteröidyn kliinisen tutkimuksen pääpisteen verrattuna paxlovidiin lievän tai kohtalaisen COVID-19 varhaisen hoidon varhaisessa hoidossa

[2] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejMoa2208822?query=feated_home [3] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/nct05341609 [4] eli MA, Jingwen AI, yi Zhang, JianMing Zheng, Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liing Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue LV, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) Omicron-infektioprofiili ja rokotustila 1881 maksansiirron vastaanottajan keskuudessa: monikeskuksen retrospektiivinen kohortti. Nousevat mikrobit ja infektiot 11: 1, sivut 2636-2644.