Läpimurto Prospektiivinen tutkimus: PCR-pohjainen veri-ctDNA-metylaatiotekniikka avaa uuden MRD-valvontaa kolorektaalisyövän suhteen

Äskettäin JAMA-onkologia (jos 33.012) julkaisi tärkeän tutkimustuloksen [1] Fudanin yliopiston syöpäsairaalan prof. Cai Guo -ryhmän ja Shanghain Jiao Tongin yliopiston lääketieteellisen korkeakoulun professori Wang Jingin syöpäsairaalasta, Yhteistyö Kunyuanin biologian kanssa: ”Molekyylisen jäännöstaudin varhainen havaitseminen ja riskiskerrokset vaiheen I - III kolorektaalisyövän kiertävän tuumorin DNA: n kautta Metylaatio ja riskiherra) ”. Tämä tutkimus on ensimmäinen monikeskustutkimus maailmassa, joka soveltaa PCR-pohjaista veri-ctDNA-monigeenimetylaatiotekniikkaa kolorektaalisyövän toistumisen ennustamiseen ja toistumisen seurantaan, mikä tarjoaa kustannustehokkaamman teknisen reitin ja ratkaisun verrattuna olemassa oleviin MRD-havaitsemistekniikan menetelmiin, jotka odotetaan odotettavissa Kolorektaalisyövän toistumisen ennustamisen ja seurannan kliinisen käytön parantamiseksi ja potilaan eloonjäämisen ja elämänlaadun parantamiseksi merkittävästi. Lehti ja sen toimittajat arvioivat myös tutkimuksen, ja se lueteltiin tässä numerossa keskeisenä suositusasiakirjana, ja professori Juan Ruiz-Bañobre Espanjasta ja Yhdysvaltojen professori Ajay Goel kutsuttiin tarkistamaan se. Tutkimuksen ilmoitti myös GenomeWeb, johtava biolääketieteellinen media Yhdysvalloissa.

Kolorektaalisyöpä (CRC) on yleinen maha -suolikanavan pahanlaatuinen kasvain Kiinassa. 2020 Kansainvälinen syöpätutkimusvirasto (IARC) -tiedot osoittavat, että 555 000 uutta tapausta Kiinassa on noin 1/3 maailmasta, ja esiintyvyysaste hyppää Kiinan yhteisten syöpien toiseen paikkaan; 286 000 kuoleman osuus on noin 1/3 maailmasta, ja se on viidenneksi yleisin syöpäkuoleman syy Kiinassa. Viides kuolinsyy Kiinassa. On huomionarvoista, että diagnosoitujen potilaiden keskuudessa TNM -vaiheet I, II, III ja IV ovat vastaavasti 18,6%, 42,5%, 30,7% ja 8,2%. Yli 80% potilaista on keski- ja myöhäisissä vaiheissa, ja 44 prosentilla heistä on samanaikainen tai heterokroninen etäiset etäpesäkkeet maksaan ja keuhkoihin, jotka vaikuttavat vakavasti selviytymisaikaan, vaarantaa asukkaidemme terveys ja aiheuttaa raskaan sosiaalisen ja taloudellisen taakka. Kansallisen syöpäkeskuksen tilastojen mukaan Kiinan kolorektaalisyövän hoidon kustannusten keskimääräinen vuotuinen nousu on noin 6,9–9,2%, ja potilaiden henkilökohtaiset terveysmenot yhden vuoden kuluessa diagnoosista voivat kestää 60 prosenttia Perhetulot. Syöpäpotilaat kärsivät taudista ja myös suuressa taloudellisessa paineessa [2].
Yhdeksänkymmentä prosenttia kolorektaalisyövän vaurioista voidaan poistaa kirurgisesti, ja mitä aikaisemmin kasvain havaitaan, sitä suurempi viiden vuoden eloonjäämisaste radikaalin kirurgisen resektion jälkeen, mutta yleinen toistumisaste radikaalin resektion jälkeen on edelleen noin 30%. Kiinan väestön kolorektaalisyövän viiden vuoden eloonjäämisaste on 90,1%, 72,6%, 53,8% ja 10,4% vaiheissa I, II, III ja IV.
Minimaalinen jäännöstauti (MRD) on tärkeä syy kasvaimen uusiutumiseen radikaalin hoidon jälkeen. Viime vuosina kiinteiden kasvainten MRD -havaitsemistekniikka on edennyt nopeasti, ja useat raskaansarjan havainnolliset ja interventiotutkimukset ovat vahvistaneet, että postoperatiivinen MRD -tila voi viitata postoperatiivisen toistumisen riskiin. CTDNA -testillä on etuja, että se on ei -invasiivinen, yksinkertainen, nopea, ja näytteen saavutettavuus on korkea ja kasvaimen heterogeenisyyden voittaminen.
Yhdysvaltain NCCN: n paksusuolen syövän ja Kiinan CSCO -kolorektaalisyövän ohjeiden ohjeet toteavat, että postoperatiivisen uusiutumisen riskien määrittämisen ja adjuvanttisen kemoterapian valinnan kannalta paksusuolen syövässä ctDNA -testaus voi tarjota ennuste- ja ennustetietoa avustamaan adjuvanttisissa hoitopäätöksissä II potilaille. tai III paksusuolen syöpä. Useimmissa olemassa olevissa tutkimuksissa keskitytään kuitenkin CTDNA-mutaatioihin, jotka perustuvat korkean suorituskyvyn sekvensointitekniikkaan (NGS), jolla on monimutkainen prosessi, pitkä läpimenoaika ja korkeat kustannukset [3], ja syöpäpotilaiden joukossa on pieni yleistävyys ja alhainen esiintyvyys.
Vaiheen III kolorektaalisyöpäpotilaiden tapauksessa NGS-pohjainen ctDNA-dynaaminen seuranta maksaa jopa 10 000 dollaria yhdestä vierailusta ja vaatii jopa kahden viikon odotusajan. Tämän tutkimuksen monigeenisen metylaatiotestin kanssa Colonaiq® -potilailla voi olla dynaaminen ctDNA: n seuranta kymmenesosassa kustannuksista ja saada raportin vain kahdessa päivässä.
Kiinan 560 000 uuden kolorektaalisyöpätapauksen mukaan vuosittain kliinisillä potilailla, joissa on pääasiassa vaiheen IIII kolorektaalisyöpä (osuus on noin 70%), on kiireellisempi kysyntä dynaamiseen seurantaan, sitten MRD: n dynaamisen seurannan markkinoiden koko Kolorektaalisyöpä saavuttaa miljoonia ihmisiä vuosittain.
Voidaan nähdä, että tutkimustuloksilla on tärkeä tieteellinen ja käytännöllinen merkitys. Laajamittaisten tulevaisuuden kliinisten tutkimusten avulla se on vahvistanut, että PCR-pohjaista veri-ctDNA: n multigeenimetylaatiotekniikkaa voidaan käyttää kolorektaalisyövän toistumisen ennustamiseen ja toistumisen seurantaan sekä herkkyydellä, ajantasaisulla ja kustannustehokkuudella, paremmin mahdollistava tarkkuuslääketiede hyötyisivät enemmän syöpäpotilaita. . Tutkimus perustuu Cololaiq®: iin, joka on KUNY: n kehittämä moni-geenien metylaatiotesti kolorektaalisyövälle, jonka kliininen käyttöarvo varhaisessa seulonnassa ja diagnoosissa on vahvistettu keskeisellä kliinisellä tutkimuksella.
Gastroenterologia (IF33.88), joka on vuoden 2021 kaasäryhmän sairauksien ylin kansainvälinen päiväkirja, kertoi Fudanin yliopiston Zhongshanin sairaalan monikeskustutkimustuloksista, Fudanin yliopiston syöpäsairaalasta ja muista arvovaltaisista lääketieteellisistä laitoksista Kunyan Biologian kanssa, mikä vahvisti Colonaiq® Changaiq®: n erinomainen suorituskyky varhaisessa seulonnassa ja kolorektaalisyövän varhaisessa diagnoosissa ja alun perin tutkittiin Se tutkii myös kolorektaalisyövän ennustevalvonnan mahdollista käyttöä.

CTDNA-metylaation kliinisen soveltamisen edelleen validoimiseksi riskistratifioinnissa, hoitopäätösten ohjaamisessa ja varhaisessa toistumisen seurannassa vaiheessa I-III kolorektaalisyövässä tutkimusryhmä sisälsi 299 potilasta, joilla oli vaiheen I-III kolorektaalisyöpä, joille tehtiin radikaali leikkaus ja kerätty verinäytteet osoitteessa Jokainen seurantapaikka (kolmen kuukauden välein) viikon kuluessa ennen leikkausta, kuukauden kuluttua leikkauksesta ja leikkauksen jälkeisessä adjuvanttihoidossa dynaamisen veren ctDNA: n suhteen testi.
Ensinnäkin havaittiin, että ctDNA -testit voisivat ennustaa toistumisen riskin kolorektaalisyöpäpotilailla varhaisessa vaiheessa, sekä operatiivisesti että varhaisessa vaiheessa postoperatiivisesti. Preoperatiivisilla ctDNA-positiivisilla potilailla oli suurempi todennäköisyys postoperatiivisesta toistumisesta kuin preoperatiivisilla ctDNA-negatiivisilla potilailla (22,0%> 4,7%). Varhainen postoperatiivinen ctDNA-testaus ennusti edelleen toistumisriskiä: Kuukausi radikaalin resektion jälkeen ctDNA-positiiviset potilaat olivat 17,5 kertaa todennäköisemmin toistuvan kuin negatiiviset potilaat; Ryhmä havaitsi myös, että yhdistetyt ctDNA- ja CEA -testaukset paransivat hiukan suorituskykyä toistumisen havaitsemisessa (AUC = 0,849), mutta ero ei ollut merkitsevä verrattuna CTDNA: n (AUC = 0,839) testaukseen. Pelkästään ero ei ollut merkitsevä verrattuna pelkästään ctDNA: hon (AUC = 0,839).
Kliininen vaihe yhdistettynä riskitekijöihin on tällä hetkellä pääasiallinen perusta syöpäpotilaiden riskien stratifioinnille, ja nykyisessä paradigmassa suuri joukko potilaita toistuu edelleen [4], ja parempia kerrostumisvälineitä on kiireellinen tarve ylikuormitukseksi ja ylikuormitukseksi ja Alikäsittely esiintyy rinnakkain klinikalla. Tämän perusteella ryhmä luokitteli vaiheen III kolorektaalisyövän potilaat erilaisiin alaryhmiin, jotka perustuvat kliiniseen uusiutumisriskin arviointiin (korkea riski (T4/ N2) ja matala riski (T1-3N1)) ja adjuvanttihoitojaksoon (3/6 kuukautta). Analyysissä havaittiin, että potilailla, jotka olivat ctDNA-positiivisten potilaiden korkean riskin alaryhmässä, toistumisaste oli alhaisempi, jos he saivat kuuden kuukauden adjuvanttihoidon; CTDNA-positiivisten potilaiden alhaisen riskin alaryhmässä adjuvanttihoitosyklin ja potilaan tulosten välillä ei ollut merkittävää eroa; kun taas ctDNA-negatiivisilla potilailla oli huomattavasti parempi ennuste kuin ctDNA-positiivisilla potilailla ja pidempi postoperatiivinen toistumisvapaa aika (RFS); Vaihe I ja matalan riskin vaiheen II kolorektaalisyöpä Kaikilla ctDNA-negatiivisilla potilailla ei ollut toistumista kahden vuoden kuluessa; Siksi ctDNA: n integroinnin kliinisiin piirteisiin odotetaan edelleen optimoivan riskien stratifikaatiota ja ennustavan paremmin toistumista.

Kuvio 1.
Dynaamisen ctDNA -testin lisätulokset osoittivat, että toistumisriski oli merkittävästi korkeampi potilailla, joilla oli positiivinen dynaaminen ctDNA -testi kuin potilailla, joilla oli negatiivinen ctDNA taudin toistumisen seurantavaiheen aikana lopullisen hoidon jälkeen (radikaalin leikkauksen + adjuvantihoidon jälkeen) (kuva 3ACD),,), kuvio 3ACD),, ja että ctDNA voi viitata kasvaimen uusiutumiseen jopa 20 kuukautta aikaisemmin kuin kuvantaminen (kuva 3b), tarjoamalla mahdollisuuden varhaiseen havaitsemiseen sairauden toistumisen ja oikea -aikainen interventio.

Kuvio 2. CTDNA -analyysi, joka perustuu pitkittäiskohorttiin kolorektaalisen syövän toistumisen havaitsemiseksi

”Suuri määrä kolorektaalisyövän translaatiolääketieteellisiä tutkimuksia johtaa kurinalaisuutta, etenkin ctDNA-pohjainen MRD-testaus osoittaa suuren mahdollisuuden parantaa kolorektaalisyöpäpotilaiden jälkeistä hoitoa mahdollistamalla toistumisriskien kerrostumisen, hoitopäätösten ohjaaminen ja varhaisen toistumisen seurannan.

DNA-metylaation valitsemisen uudena MRD-markkerina mutaation havaitsemisen suhteen on, että se ei vaadi kasvainkudosten koko genomisekvensointiseulontaa, käytetään suoraan verikokeisiin ja välttää vääriä positiivisia tuloksia normaalista peräisin olevien somaattisten mutaatioiden havaitsemisesta johtuen Kudokset, hyvänlaatuiset sairaudet ja klonaalinen hematopoieesi.
Tämä tutkimus ja muut siihen liittyvät tutkimukset vahvistavat, että CTDNA-pohjainen MRD-testaus on tärkein riippumaton riski vaiheen I-III kolorektaalisyövän toistumiselle, ja sitä voidaan käyttää ohjaamaan hoitopäätöksiä, mukaan lukien ”adjuvanttiterapian alentaminen” ja “alentaminen” MRD on tärkein riippumaton riskitekijä toistumiselle vaiheen I-III kolorektaalisyövän leikkauksen jälkeen.
MRD: n kenttä kehittyy nopeasti useiden innovatiivisten, erittäin herkkien ja spesifisten määrityksien kanssa, jotka perustuvat epigenetiikkaan (DNA-metylaatio ja fragmentomiikka) ja genomiikkaan (erittäin syvälle kohdennettu sekvensointi tai koko genomin sekvensointi). Odotamme, että Colonaiq® jatkaa laaja-alaisten kliinisten tutkimusten järjestämistä ja siitä voi tulla uusi indikaattori MRD-testauksesta, jossa yhdistyvät saatavuus, korkea suorituskyky ja kohtuuhintaisuus ja jota voidaan käyttää laajasti rutiininomaisessa kliinisessä käytännössä. ”
Viitteet
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Varhainen havaitseminen varhainen havaitseminen molekyylin jäännöstauti ja riskin stratifiointi vaiheen I - III kolorektaalisyövän suhteen kiertävän tuumorin DNA -metylaation avulla. Jama Oncol. 2023 20. huhtikuuta.
[2] ”Kolorektaalisyöpätaudin taakka Kiinan väestössä: Onko se muuttunut viime vuosina? , Chinese Journal of Epidemiology, voi. 41, nro 10, lokakuu 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et ai. Verenkierron kasvaimen DNA: n seuraavan sukupolven sekvensointi paikallisessa paksusuolen syövässä minimaalisen jäännöstaudin seuraamiseksi. Ann Oncol. 1. marraskuuta 2019; 30 (11): 1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Adjuvanttihoidon puhdistaminen ei-metastaattiseen paksusuolen syöpään, uudet standardit ja näkökulmat. Syöpähoito Rev. 2019; 75: 1-11.